卢锡安在英雄联盟手游中的核心宿敌为锤石、女警、德莱文、布隆与亚索，这些英雄从背景克制、射程压制、对拼强度、防御反制及突进限制等方面，全面克制卢锡安的发挥空间。
锤石是卢锡安的终极宿敌。锤石夺走了卢锡安妻子赛娜的灵魂，二人仇恨拉满，机制上锤石的远程钩子、灯笼保护与大招禁锢，能精准限制卢锡安的E技能位移，一旦被勾中，卢锡安极易被集火秒杀，对线时需时刻警惕锤石的钩子预判，用E技能灵活躲避，且不可贸然压太深。
女警是卢锡安最头疼的射程压制型宿敌。女警拥有远超卢锡安的攻击射程，可利用手长优势频繁消耗，W技能的陷阱还能封锁卢锡安的E技能突进路线，让其难以近身换血。对线时卢锡安需避开女警的普攻消耗，借助兵线用Q技能穿透消耗，等女警技能空窗期再找机会E上去打一套爆发，且需搭配强开辅助创造击杀机会。
德莱文凭借极致对拼能力，成为卢锡安的对线噩梦。德莱文的斧头伤害极高，普攻附带巨额额外伤害，卢锡安的短时间爆发难以抗衡其持续输出，一旦换血失误，血量会被快速压制。对线时卢锡安需避免正面硬刚，专注补刀发育，等德莱文斧头掉落时再偷袭消耗，6级后可配合打野抓机会，用大招逼退或击杀。
布隆与亚索则从防御和突进角度克制卢锡安。布隆的被动叠加眩晕、W技能减伤与E技能格挡弹道，能完美化解卢锡安的爆发，让其一套技能难以打出有效伤害。亚索的风墙可格挡卢锡安的Q、W技能，突进能力还能贴身限制其输出，风墙持续期间卢锡安几乎无计可施。对阵布隆时，卢锡安需避开其普攻叠加被动，用技能远程消耗；对阵亚索则要等风墙消失后再输出，留E技能躲避其突进与大招。
卢锡安虽被上述宿敌克制，但掌握细节仍有一战之力。符文带强攻，出装选夺萃之镰、强磁电铳、凡性提醒，对线避免失误换血，中期转线发育，团战利用E技能灵活走位，找准时机切入后排输出。面对不同宿敌针对性调整打法，才能最大化卢锡安的前期优势，规避短板。
